Вы здесь

Использование мифегина с целью подготовки беременных к родоразрешению.

Петрухин В.А., Коваленко Т.С., Ахвледиани К.Н., Капустина М.В., Магилевская Е.В.

Московский областной НИИ акушерства и гинекологии

Минздравмедпрома Российской Федерации.

 

Благоприятный исход родов для матери и ребенка во многом зависит от характера родовой деятельности. Нарушения её координации приводят к осложненному течению родов, отрицательным последствиям для матери и плода, росту оперативных вмешательств.

Биологическая готовность организма беременных к родам является одной  из наиболее важных предпосылок неосложненного их течения. При  физиологически протекающей беременности в коре головного мозга у женщины к концу третьего триместра формируется так называемая "родовая доминанта". Однако возникающее зачастую чувство страха и другие негативные факторы нарушают процессы естественной подготовки организма к родам. В этой связи особенно актуальной становится подготовка беременной с использованием современных технологий.

В настоящее время для определения готовности применяется оценка «зрелости» шейки матки по шкале Bishop [8]. По данным нашей клиники, в которой концентрируются женщины с различной акушерской и экстрагенитальной патологией, при доношенной беременности в 38,7%  случаев отмечена недостаточная «зрелость» шейки матки.

При необходимости индуцировать роды при «незрелой» шейки матки перед акушером-гинекологом встает вопрос о выборе способа ускорения её созревания. При этом он должен не только повышать готовность шейки матки, но и увеличивать частоту вагинальных родов здоровым ребенком в течение кратчайшего времени с минимальными неудобствами и дискомфортом для матери. В настоящее время для подготовки к родам применяются различные методы:  психопрофилактика, диетотерапия, хирургические, механические, лекарственные и т.д. Остановимся на некоторых из них:

            1.Спазмолитические препараты, которые, устраняя спазм гладкой мускулатуры, способствуют дилатации шейки матки. В последнее время широко используются ректальные суппозитории (свечи с папаверином, с красавкой, бускопан). Эффективность подготовки оценивается каждые 5-7 дней. Возможно проведение повторного курса, но в общей сложности не более 14 дней.

2.Механические средства после введения в цервикальный канал активно адсорбируют шеечную слизь, в процессе набухания и значительного увеличения объема  механически расширяют ткани цервикального канала. В нашей клинике предпочтение  отдается  Дилапану, представляющему собой новый синтетический расширитель канала шейки матки, изготовленный из полимера полиакрилонитрила. Гидрофильные свойства Дилапана позволяют расширять его диаметр в 3- 4 раза за период от 2 до 4 часов, не увеличиваясь при этом в длине. Полимер биологически инертен и не вызывает клеточной реакции. Полученный эффект оценивают после извлечения расширителей. С целью индукции родов после извлечения дилапана возможны применение простагландинов или амниотомия.

            3.Простагландины  (ПГ)- биологически активные вещества, способные в очень низких концентрациях оказывать сильное фармакологическое действие на множество физиологических функций организма [2]. Они являются стимуляторами гладкой мускулатуры, а также модулируют реакцию внутренних органов на различные гормональные воздействия. Наибольшее применение нашли ПГ F2a (лекарственная форма динопрост) оказывает непосредственное стимулирующе влияние на специфические функциональные структуры клеток миометрия.  ПГ E2 (динопростон) примерно в 5 раз сильнее ПГ F2а  в отношении его влияния на гемодинамику в шейке матки, что приводит к ее созреванию. Оба эти средства используют внутривенно, внутри- и экстраамниотически, а также в виде вагинальных свечей и гелей. Действие простагландинов зависит от их вида, способа введения, гормонального фона. Терапевтическое применение ПГ связано с тем, что они вызывают сокращения миометрия, способствуют размягчению и сглаживанию шейки матки и тем самым провоцируют развитие родовой деятельности. [6].

4. Антигестогены. В последнее время с успехом в акушерской практике применяется препарат Мифегин (действующее вещество Мифепристон) [1,7], который представляет собой синтетический стероидный препарат для перорального применения, являющийся антагонистом прогестерона. Мифегин связывается с рецепторами прогестерона, что ведет к его конформационной перестройке, и дальнейшие транскрипционные эффекты становятся невозможными. Таким образом, Мифегин блокирует эффекты прогестерона за счет конкурентного ингибирования его рецепторов, что приводит к разрушению материнских капилляров в отпадающей оболочке, синтезу ПГ в эпителии децидуальных желез и угнетению простагландиндегидрогеназы. Активность антипрогестинов опосредуется клетками воспаления и антигенами хемотаксиса – цитокинами. Мифегин повышает сократительную активность миометрия, в шейке матки увеличивается количество рецепторов простогландинов. Началу сокращения матки предшествуют размягчение и расширение шейки [5,9]. Известно, что Мифегин обладает не только антигестагенным, но и антиандрогенным, антиглюкокортикоидным действием, а также предположительно антиминералокортикоидной активностью [3,4]. Препарат также влияет на активность других рецепторных систем:

  • восстанавливает чувствительность клеток миометрия к окситоцину, сниженную под действием прогестерона, при доношенном сроке беременности активирует сократительную деятельность матки, увеличивая частоту и амплитуду сокращений[10];
  • изменяет соотношение цАМФ/цГМФ в цитоплазме клеток шейки матки: увеличивается уровень цАМФ и снижается уровень цГМФ, что приводит к релаксации шейки матки;
  • повышает чувствительность миометрия к интерлейкину-1β накануне родов за счет увеличения синтеза и экспрессии их рецепторов на поверхности клеток миометрия, что приводит к нормализации сократительной деятельности матки;
  • ингибирует синтез рецепторов простагландина Е2 в эндометрии;
  • оказывает модифицирующее действие на эстрогензависимые изменения в эндометрии и миометрии.

При пероральном приеме 100-800 мг Мифегин препарат быстро абсорбируется в желудочно-кишечном тракте, и через 0,7-1,5 ч его концентрация в плазме крови составляет в среднем 2,5 мг/л. В плазме 98% Мифегина находится в связанном с белком состоянии. Через 12-72 ч его концентрация снижается наполовину.  Важно отметить, что концентрация Мифегина в крови через 72 ч после приема 100, 200, 400, 600 или 800 мг препарата не отличается [11]. Первый опыт применения Мифегина был связан с использованием его для прерывания беременности в I триместре. В последнее время появилось много работ по успешному применению Мифегина с целью подготовки шейки матки к родам в III триместре [12].

Таким образом, несмотря на большой арсенал препаратов для подготовки шейки матки, это проблема остается актуальной. В последнее время перед акушерами-гинекологами встает вопрос о сочетании методов подготовки к родам и подбора эффективных доз препаратов для достижения максимального эффекта в короткие сроки.

Целью нашего исследования явилась оценка эффективности применения Мифегина и Энзапроста, а также их сочетания при  различном исходном состоянии родовых путей у беременных с различным акушерским анамнезом, выяснение особенностей течения родов после их использования.

Нами проанализированы 60 историй родов. Показаниями к назначению подготовки явились неготовность родовых путей при пролонгировании беременности в 24 % случаев и необходимость досрочного родоразрешения  по сочетанным показаниям в 76% случаев. Возраст беременных варьировал от 18 до 37 лет, 20 (33,3%) женщин были старше 30 лет. У 13 (19,6%) женщин роды были повторными, 25(41,6%) были первобеременными,  у 22-х (36,6%) беременных в анамнезе имелись артифициальные или самопроизвольные аборты с выскабливанием полости матки. Течение беременности осложнилось гестозом в 26 (43,3 %) случаях, анемией  в 18 (30%).

У 19 (31,6%) беременных в анамнезе имелась урогенитальная инфекция, у 21 – эрозия шейки матки. Экстрагенитальная патология была выявлена у 45 (75%) беременных, в том числе ожирение у 8, сердечно-сосудистая патология – у 9, гиперандрогения – у 7, заболевания щитовидной железы – у 8 женщин.

При оценке состояния шейки матки по шкале Bishop у 37(61,6%) беременных она составляла 0-3 балла, и у 23 (38,3%) -4-6 баллов.

Всем беременным проводилась медикаментозная подготовка к родам.

Мифегин назначался по 200 мг в день перорально с интервалом 24 часа в течение двух дней. Через 48-72 часа проводилась повторная оценка состояния родовых путей.

Методика системного применения Энзапроста состояла в следующем: через 30 минут после предварительной премедикации седативными и спазмолитическими препаратами (реланиум 10 мг, димедрол 0,02г и дротоверин 0,08г) начиналось внутривенное капельное  введение простагландина F2 (Энзапроста), разведенного в 500 мл  физиологического раствора.  Доза  препарата подбиралась в зависимости от массы тела беременной: при  массе до 75 кг  вводится 0,3 мл Энзапроста (1,6 мг), свыше 75 кг – 0,5 мл (2,5мг).

Начальная скорость введения составляла 8-10 капель в минуту, затем она увеличивалась до 20 капель максимально. Во время инфузии производилась оценка состояния плода с помощью кардиотокографии (КТГ). В течение инфузии производилось введение спазмолитических препаратов  с периодичностью 1,5 – 2 часа.

Критериями эффективности подготовки являлись развитие регулярной родовой деятельности и/или  наличие достаточной биологической готовности организма к родам (наличие условий для последующей амниотомии).

44 беременным был назначен Мифегин.

Эффективность Мифегина представлена в виде следующей таблицы №1.

Таблица № 1.

 

 

 

«Зрелость»

шейки  матки.

 

Количество

наблюдений.

Развилась

родовая деятельность.

 

 

 

Дородовое излитие вод

 

Наличие условий для

амниотомии.

Отсутствие эффекта от подготовки

В 1-ые сутки

Через 2-3 сут

1-3б

1 б.

3

1

 

 

 

2

2 б.

13

2

3

5

1

2

3 б.

10

1

1

5

2

1

4-5б

4 б.

14

5

3

3

2

1

5 б.

4

3

1

 

 

 

Всего

 

44

12 (27,3%)

8 (18,2%)

13  (19,7%)

5 (11,4%)

6  (13,6%)

 

Все случаи развития родовой деятельности закончились самопроизвольными родами. Средняя продолжительность родов в данной группе составила около 9,5 часов. В 24% случаев в 1-ые сутки на фоне приема Мифегина отмечено самостоятельное начало родовой деятельности. У 13 (19,7%) беременных  произошло дородовое излитие околоплодных вод, роды при этом закончились через естественные родовые пути в 10-ти случаях.

У 6-х (13,6%) женщин развилась слабость родовой деятельности. В одном случае по поводу упорной вторичной слабости применена вакуум экстракция плода, у 3-х роды закончены путем операции кесарево сечение, у 2-х – самопроизвольные роды.

Эффективность родоразрешений с использованием Мифегина в зависимости от исходного состояния шейки матки представлена на следующей диаграмме №1.

Методы родоразрешения при использовании Мифегина в зависимости от исходного состояния шейки матки по шкале Bishop

0003.jpg

 Диаграмма №1

У 5 (11,4 %) беременных при  достаточном  эффекте от проведенной подготовки («зрелость» шейки оценена не менее 6 баллов по шкале Bishop)  через сутки произведена амниотомия с целью родовозбуждения. Все беременные родоразрешены через естественные родовые пути.

На фоне применения Мифегина у 5(11,4%) беременных были отмечены явления патологического прелиминарного периода, что потребовало лечения наркотическими анальгетиками в 4-х случаях и у 1 беременной применены токолитики.

Шести беременным потребовалась дальнейшая подготовка организма к родам.

Мифегин в сочетании с Энзапростом был применен 22 беременным. Все беременные разделены на две группы: 1 группу составили  6 беременных у которых был недостаточный эффект от применения Мифегина и через 2-е суток применен Энзапрост. 2 группу составили 16 беременных, у которых не было эффекта от применения Энзапроста и им был применен Мифегин  200мг дважды с интервалом 24 часа

Эффективность применения Мифегина в сочетании с Энзапростом представлена в виде следующей таблицы №2.

Таблица № 2.

Группы

«Зрелость» шейки матки

Развилась

родовая деятельность

Дородовое излитие вод

Наличие условий для

амниотомии

Без эффекта

 

0-3б

4-5б

В 1-ые сут.

2-3 сут

1 группа

5

1

1

0

2

2

0

2 группа

11

5

5

2

4

4

2

Всего

16(72,7%)

6(27,2%)

6(27,2%)

2 (9,1%)

6(27,2%)

6(27,2%)

2(9,1%)

 

 

Самостоятельно родовая деятельность развилась у 1 беременной  в 1 группе и у 5-и во второй группе.  5-ти беременным при достаточной биологической готовности организма к родам (состояния шейки матки по шкале Bishop не менее 6 баллов) - проведены программированные роды. После комбинированного применения Мифегина и Энзапроста в первые трое суток самостоятельно родовая деятельность развилась у одной  беременной в 1 группе и у 7-ми во 2 группе.

У 2 беременных 2 группы эффект был недостаточный, что потребовало дальнейшей подготовки. Обе женщины были родоразрешены путем операции кесарева сечения в связи с неготовностью родовых путей.

         Явления патологического прелиминарного периода встретились  у 5 беременных (1 и 4 в группах соответственно).

Показания для амниотомии были у 6 (27,2%) женщин, у 4 самостоятельная родовая деятельность не развилась, что потребовало  родовозбуждения окситоцином.

Течение родов осложнилось  слабостью родовой деятельности у 5-ти (22,7%) рожениц (2 и 3 соответственно в группах). Одна роженица по поводу упорной слабости была родоразрешена путем операции кесарево сечение.

У одной роженицы в 1 группе развилась дискоординация родовой деятельности, она также была родоразрешена путем операции кесарева сечения. У остальных произошли самопроизвольные роды.

Путем операции  кесарево сечение  родоразрешены- 3 (50%) в 1 группе. Показаниями для кесарева сечения явились: 1-дискоординация родовой деятельности, 1- слабость родовой деятельности. 1- острая гипоксия плода. Во 2 группе путем операции кесарева сечения родоразрешены  5(31,2%) беременных: 3 по поводу прогрессирующей гипоксии плода на фоне хронической, и 2 в связи с неготовностью родовых путей.

Наибольший эффект от комбинированного применения Мифегина и Энзапроста получен у беременных с исходным состоянием шейки матки 1-3 балла, в 1 группе у 72% женщин произошли самопроизвольные роды, а во 2-ой у 43,8% соответственно.

Масса новорожденных  варьировала от 2500гр до 4200 гр, масса одного ребенка, рожденного путем операции кесарева сечения, составила 5250гр. Большинство детей - 54 (90%) - рождено в удовлетворительном состоянии с оценкой по шкале Апгар не менее 7 баллов на первой минуте. Четверо (13,7%) новорожденных - в состоянии асфиксии при рождении оценены на 6 баллов, что потребовало в дальнейшем перевода одного ребенка в клинику патологии новорожденных, а трое были выписаны домой.

 

Таким образом, согласно проведенного нами анализа, Мифегин является высокоэффективным  методом подготовки организма беременной к родам. Степень эффективности процедуры зависит от исходного состояния родовых путей беременной, акушерского анамнеза, наличия анатомических изменений в шейке матки. Наибольший эффект получен при исходной готовности родовых путей не менее 4 баллов по шкале Bishop. При исходном состоянии шейки матки 0-3 балла наиболее эффективным является комбинированное применение Энзапроста и Мифегина.

Литература

  1. Абашин В.Г., Кузнецова Т.В., Петросян А.С. и др. Прерывание беременности в I триместре препаратом «Мифегин». Акушерство и гинекология 2000; (6): 40-2.
  2. Абрамченко В.В. Абрамян Р.А. , Абрамян Л.Р. , Абрамченко В. и Абрамян Р.  Индукция родов и их регуляция простагландинами. Монография 2005г. ЭЛБИ-СПБ
  3. Гаспарян Н.Д., Карева Е.Н., Кирпичникова Н.В. и др. Влияние мифегина на сократительную деятельность миометрия in vitro при доношенной беременности. Российский вестник акушера-гинеколога 2001; (3): 12-4.
  4. Гаспарян Н.Д., Карева Е.Н. и др. Влияние антигестагенов на уровень цитокинов в плазме крови при доношенной беременности. Российский вестник акушера-гинеколога 2002; (2): 4-6.
  5. Гаспарян Н.Д. Подготовка к родам мифегином и его влияние на состояние детей грудного возраста, лактационную и менструальную функцию женщин после родов. Российский вестник акушера-гинеколога 2001; (4): 34-7.
  6. Глаголева Е.А., Никонов А.П. Сравнительная эффективность современных средств  для подготовки шейки матки к родам// Акушерство и гинекология. – 2000. – № 2. – С. 26-29.
  7. Шарапова О.В. Письмо о применении мифепристона в акушерстве и гинекологии МЗ РФ №2510/7213-03-32 от 2 июля 2003 г.
  8. Bishop E. H. Pelvic scoring for elective induction of labor // Obst. Ginecol. 1964. Vol. 24. № 2. P. 266–274.
  9.  Elliot C.L., Brennand J.E., Calder A.A. The effects of mifepristone on cervical ripening and labor induction in primigravidae. Obstet Gynecol 1998; 92(5): 804-9.
  10. Guacalone P.L., et al. The effects of mifepristone on uterine sensivity to oxytocin and fetal heart rate patterns. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2001; 97(1): 30-4.
  11. Heikinheimo 0., Lahteenmaki P., Koivunen E., Shoupe D., Croxatto H. et al. Metabolism and serum binding of RU486 in women after various single doses. Hum Reprod 1987; (2): 379-85.
  12. Wing DA, et al. Mifepristone for preinduction cervical ripening beyond 41 weeks gestation; a randomized controlled trial. Obstet Gynecol 2000; 96(4): 543-8.